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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨裴刚：汉语教育如何架起中菲民心相通之桥？******
中新社马尼拉12月28日电 题：汉语教育如何架起中菲民心相通之桥？
——专访菲律宾教育部课程发展司顾问、红溪礼示大学孔子学院外方院长裴刚
中新社记者 张兴龙
近年来，汉语热在菲律宾悄然兴起，热衷于学习汉语的年轻人越来越多。当前，菲律宾汉语教育面临哪些机遇和挑战？有哪些经验值得总结？又将对两国人文交流产生何种影响？菲律宾教育部课程发展司顾问、红溪礼示大学孔子学院外方院长裴刚(Cavin F. Pamintuan)博士近日接受中新社“东西问”专访，对此作出解答。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：菲律宾是中国的友好近邻和在东南亚的重要合作伙伴，两国传统友谊源远流长，人文交流方兴未艾，菲律宾兴起“汉语热”，汉语教育在中菲人文交流中发挥着怎样的作用？
裴刚：尽管两国传统友谊源远流长，但据我观察，许多菲律宾人并没有意识到两国间的相互联系，以及自己的生活如何受到中国文化影响。所以，每当开学上汉语课时，我都会让学生想出一个他们认为源于汉字的他加禄语单词，大多数学生会对常用的单词有“中国血统”而感到着迷。我的目的是让他们认识到，菲律宾的语言也受到汉语的极大影响。
近年来，菲律宾对汉语使用者的需求迅速增长。汉语教育已成为一个重要平台，为菲律宾人提供了认识中国和中国人民的新视角。值得一提的是，在菲律宾建立孔子学院之前，只有社会精英才能在专门的学校学习汉语，而他们只占整个国家的一小部分，其余大多数人并不了解菲律宾与中国长期培养起来的友谊。
令人欣慰的是，近年来，两国间的友好往来促进了汉语教育在菲律宾的蓬勃发展。中菲两国政府的坚定支持，为汉语教育在菲主流社会的普及起到了重要作用。2011年，汉语教育被纳入菲律宾K-12基础教育计划。目前，菲律宾每年至少有来自全国153所学校的12000名公立中学生在学习中文。他们是中菲友好播下的“种子”，“发芽”后将进一步加深两国人民友好关系，最终成长为中菲友好的使者。
我自己就是这样一个例子。2010年，我的教授章石芳博士种下了我这颗“种子”。现在，轮到我为未来种下更多的“种子”。
汉语教育是连接菲律宾和中国人民的一座无形桥梁，而这座桥梁也是共建“一带一路”在菲成功推进的一个重要因素。只有当人民的心被连接起来，才能更好地连接路，而路又能连接世界。
中菲青年迎春联欢会，菲律宾大学生表演菲律宾传统节庆舞蹈《酒杯舞》。关向东 摄中新社记者：您是第一位由菲律宾孔子学院培养出来的汉语教学博士，现担任菲律宾教育部课程发展司顾问，在您看来，菲律宾汉语教育发展有哪些经验值得总结？
裴刚：可以用一个缩写词“RECIPE”(诀窍)总结在菲律宾发展汉语教育的经验，具体为相关性(Relevance)、赋权性(Empowerment)、承诺性(Commitment)、包容性(Inclusiveness)、实用性(Practicality)和参与性(Engagement)。
相关性——要确保汉语教学内容与学生日常生活具有高度相关性。需要结合实际情况，尽可能贴近学生生活，开发情境化的教学材料，让学生实现“沉浸式”学习。
赋权性——汉语教育应确保有助于提升学生的综合实力。需关注学生在学习汉语后发生的积极变化，以及这项技能如何帮助他们在工作领域获得更大优势。
承诺性——参与发展和实施汉语教育的各方都要明晰承诺，以促进权责分明。如菲律宾教育部致力于制定相关政策，确保汉语教育的顺利实施，红溪礼示大学孔子学院致力于提供相关培训和材料，确保合格的教师在公立中学教授汉语。各方的承诺是明确的，并为实现共同的目标努力。
包容性——汉语教育应具有包容性，无论肤色、种族、信仰、性别，为每个人提供均等机会，让更多菲律宾人有机会接触中国的语言和文化。目前，菲律宾的汉语教育在初中进行，将来会扩大到小学、高中，甚至推广至帮助失学青年和成人学习者完成基础教育的替代性学习系统(ALS)。
菲律宾孩童学习编制中国结。 樊蓉 摄实用性——应保证学生所学的知识能在现实世界中得到应用。因此在设计课程时，需考量汉语教育是否有助于学习者的全面发展，特别是跨文化交际能力。
参与性——菲律宾汉语教育的成功是所有参与方合作的结果。在汉语教育实施之前、期间和之后，各利益相关方要积极参与，以确保汉语教育的持续改进。例如，红溪礼示大学孔子学院会与菲律宾教育部合作，举办年度论坛和会议，确保双方目标一致，并了解对方的最新动态。
过去十年，汉语教育在菲律宾取得了诸多成就。为确保可持续发展，未来还要做很多工作。所有的参与方都应持续关注汉语教育给菲律宾人民带来的影响，在推动其向前发展的同时总结新经验。
“2018年菲律宾首届HSK留学就业展”在菲律宾首都马尼拉光启学校举办。关向东 摄中新社记者：作为菲律宾汉语教育的重要参与者，您如何看待菲律宾汉语教育当前面临的机遇与挑战？
裴刚：中国经济的高速发展为中企进入菲律宾市场提供了机会。在“一带一路”倡议下，桥梁、水坝、发电厂、铁路等基础设施项目接连落地菲律宾，大大提高了菲律宾人民的生活质量，为当地民众创造了成千上万的就业机会。除此之外，两国农业和旅游业合作也方兴未艾。这些都增加了菲律宾对汉语教育的需求。
尽管汉语教育在菲律宾的公立和私立学校已经制度化，但仍有必要通过“汉语+”课程不断优化汉语教育内容，以确保学校提供的教学内容与市场需求相一致，帮助学生获得更好的工作机会。
为满足国内不同领域对汉语的需求，有必要实施短期和长期的“汉语+”计划。短期计划主要指，中国在菲企业为菲籍员工提供短期培训项目，菲籍员工可以学习到实用的中文口语，用于日常工作交流，在提高员工跨文化沟通能力的同时，进一步减少企业的沟通成本。长期计划主要指，相关机构考虑通过以下方案实施培养不同领域的本地人才计划：一是将汉语纳入高中课程，为学生高中毕业后的工作或高等教育做好准备；二是将中文纳入菲技术教育和技能发展局(TESDA)的培训课程，使不同专业的人学习这门语言，并在培训后获得更好的工作机会；三是在大专院校设立与汉语有关的学位课程，使汉语人才培养专业化；四是在菲律宾建立孔子学院协会，进一步整合各方资源，为菲律宾人提供顺应时代要求的汉语教育内容。
在菲律宾发展汉语教育最大的挑战是政策支持。如前所述，汉语教育不仅能促进中菲民心相通，也会对两国互联互通产生积极影响。因此，相关机构有必要制定政策，支持在菲律宾实施“中文+”项目。
菲律宾红溪礼示大学孔子学院举办“第八届全菲汉语教学研讨会”。关向东 摄中新社记者：您于今年5月荣获第二届“中菲相知奖”重要贡献奖，是促进中菲友谊与合作的友好使者，您认为未来中菲应如何更好“相知”？
裴刚：于经济学家而言，中国被视作贸易伙伴。但对于在两国都生活过的人来说，我把中国看作另一个家。我本人的故事，从汉语学生到汉语教师，从中国故事的听众到中国故事的传播者，正是普通人成为中菲友谊推动者的一个完美例子。今年，两国元首在泰国曼谷会见时也强调双方要密切人文交流。在我看来，中菲更好“相知”需要做到以下几点：
首先，要坚持不懈地讲好中国的好故事，激励更多人参与两国的人文交流，让菲律宾民众看到友好的双边关系是如何改变他们生活的。
其次，宣介好两国在各个合作领域取得的成就，包括教育领域。过去几年里，中国对给予菲律宾巨大帮助一直保持谦虚态度，我们也见证了中国如何支持菲律宾对抗疫情。当前，两国间的合作已取得了诸多成果，有必要将这些成果展示给菲律宾的主流社会，以巩固民众对中菲合作的支持。
再次，除政府间合作外，还要激励基层合作，鼓励社会参与。虽然自上而下的方式对建立合作的法律基础是必要的，但自下而上的方式同样重要，因为它能产生社会支持。过去几年里，除教育部之外，红溪礼示大学孔子学院还在各大政府机构和私营企业实施汉语教育项目，目的就是如此。
最后，为菲律宾青年提供更多的交流机会，让他们到中国去，亲身感受中国各方面的进步，进一步加深对中国和中国人民的了解。对那些想要深入学习汉语的菲律宾青年来说，汉语教育无疑是一个重要的助推器，将帮助产生更多的中菲友谊“火炬手”。(完)
受访者简介：
裴刚，菲律宾教育部课程发展司顾问、红溪礼示大学孔子学院外方院长，第二届“中菲相知奖”重要贡献奖获得者。裴刚是福建师范大学与红溪礼示大学孔子学院联合培养的首届(2008级)汉语师范专业本科生，2013级汉语国际教育(孔子学院奖学金)硕士，也是第一位由菲律宾孔子学院培养的汉语教学博士。工作后历任红溪礼示大学孔子学院中文教师、行政主任、副院长，于2019年5月起任菲方院长，具有丰富的中文教学和教育管理经验，一直致力于通过语言和文化教学促进中菲友好交往和人文交流。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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