2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
《中国奇谭》:神仙审美携奇境 入你我之梦******
《中国奇谭》:神仙审美携奇境 入你我之梦【中国动画新百年开启】
刚刚过去的2022年,恰是中国动画诞生100周年。
1922年,万氏兄弟在上海制作第一部动画广告片《舒振东华文打字机》,拉开中国动画百年发展序幕。1957年,上海美术电影制片厂(以下简称“上美影”)成立,首任厂长特伟提出了“探民族风格之路”的理念。在该理念的指引下,上美影打造了《小蝌蚪找妈妈》《大闹天宫》《九色鹿》《天书奇谭》《黑猫警长》等优秀作品,成为一代代观众童年时代珍贵的光影记忆。
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中国动画进入新百年,上美影送上第一份大礼。2023年元旦,上美影和B站联合出品的动画短片集《中国奇谭》上线,迅速引发观剧热潮,豆瓣开分高达9.5分。
《中国奇谭》系列由《小妖怪的夏天》《鹅鹅鹅》《林林》等8个短片组成。一个个根植于传统文化的故事,以雄奇想象缔造出“奇境入梦,我在其中”的氛围。
如果脱离“主角团”视角、换一个角度重看《西游记》故事,也许你会遇见敬业“打工人”小猪妖,它弱小、迷茫而又努力、温暖,它对外人称赞的齐天大圣心驰神往;如果你在水墨画般的意境中,悠悠沉浸于经典志怪小说《鹅笼书生》的情节,会发觉古人的哲思置于当下亦有令人深刻思考的价值。
网友评价,这是“刻进DNA的审美”“童年暑假回来了”。《中国奇谭》多位主创人员接受中青报·中青网记者专访时提到,他们尝试把都市寓言融入到传统神话,进行属于当下的故事新编。
刻进中国人DNA的审美
《中国奇谭》总导演陈廖宇说,神话可以是古代的,也可以是今天和未来的。“神话其实是人类对未知东西的想象或者对自己内心愿望的投射,甚至神话中的形象就是人或人性某一面的具象化表达”。
第一个“神话”故事,就打响了口碑。一只小猪妖,戳中了无数网友内心柔软的角落。
电视剧《西游记》和上美影的动画片《大闹天宫》,一直是B站网友“N刷”的经典。《小妖怪的夏天》从妖怪的角度重新想象了“西游记世界”:无人在意的小猪妖,遵从想吃唐僧肉的老板的吩咐,完成做弓箭、刷锅、收集柴火等难度系数很大的KPI。在此过程中,这只具有独立意志的小猪妖,打听到唐僧师徒4人是民间赞颂的英雄,它的梦想被点燃了。
《小妖怪的夏天》导演於水指出,很多人一提起《西游记》会想到师徒4人面对的大妖怪,但是底层的每个小妖怪也有自己的“人生”。观众会因此共情:其实我们每个人都是那个普通的小妖怪。
小猪妖就是现实生活中平凡“我们”的缩影:它想去外面的世界闯一闯,而妈妈最关心自己葫芦里有没有装满水,身体是否健康;面对“人生”选择题时踌躇无措,但依然为了心中的正义感,义无反顾地提醒唐僧师徒有埋伏。
影片结尾,小猪妖的善良得到了齐天大圣的肯定,还幸运得到偶像送的“周边”。网友评价:“悟空终是一颗佛心”“小时候以为自己会变成齐天大圣,其实是个连大王都接触不到的小妖怪。”
相较于小猪妖故事的“接地气”,由胡睿执导的第二集《鹅鹅鹅》则带有更浓郁的东方奇幻美学和志怪传统。《鹅鹅鹅》取材于南朝梁吴均的中国神话小说集《续齐谐记》中的《鹅笼书生》,蒲松龄就曾将该故事引用于诗句中:“世态渔洋已道尽,人间何事不鹅笼。”
《鹅鹅鹅》中,货郎在阴森诡异的鹅山偶遇瘸腿的狐狸公子,欲望破而复立,发现一切看似荒诞都不过是个“鹅笼”。
这个微言大义的故事,胡睿最早是十几年前留学德国时,从随身带的《太平广记》里读到的。“中国古代志怪小说居然有这么符合戏剧规律的创作!而且这故事非常高级,点出了人生的一种规律,但又不是简单地讽刺或进行道德评判,这是最高明的。”
胡睿创作时力求让故事面貌回归《鹅笼书生》“原生态”,改编之处则是将当代人的情感折射进故事里,并在塑造狐狸形象时致敬了《天书奇谭》中的“阿拐”。
《鹅鹅鹅》从古典志怪小说中继承的“引而不发”的朦胧情感,带给观众哲思与美学想象。纵然故事不直白,网友们却相当热情踊跃地表达自己的解读,胡睿说有的评论或“二创”绘画令他深受感动。
《中国奇谭》总监制朱贝宁笑言,其实很多人都是有意思的“矛盾体”,虽然身体过着现代化的生活,但精神上无法与上千年的传统文化“切割”开来,还是很怀旧。这种“文化基因”潜移默化的影响,同样会体现在动画导演的创作中,他们塑造出的角色形象,自然是“刻进中国人DNA的审美”,因而很容易被观众接受。
“神仙审美”的动画能住进心里
此次《中国奇谭》系列召集了11位导演创作8个故事,多少有点“神仙打架”的意味。每一位“下一个交作业”的导演接受记者采访时,都会不约而同地说一句“压力好大”。
《中国奇谭》总制片人李早说,该项目经历两年多时间,最早是上美影给导演们出了一道与志怪相关的“半命题”式作文题,题材和方向不限,核心表达出中国文化底蕴和“中式想象力”,“我们希望立足时代讲好中国故事,呈现中国美学。同时也希望在如今相对商业化的环境里,把上美影的IP发扬光大”。
李早感慨,这次创作氛围和上美影过往的创作环境有几分相似。
“过去上美影厂里的导演们平时就生活在一起,有很好的合作氛围。我记得上美影60周年拍纪录片的时候,就体现了导演们平时相互扶持帮助,同时也相互竞争——竞争就是如何让自己的作品做得更好。这次创作《中国奇谭》,我觉得也充分体现了这一点。”李早说。
她透露,上美影前期会和8个团队单独交流,但项目进展到一定阶段,他们会组织导演坐在一起看其他人拍的片子,“导演一方面纷纷对别人的项目献计献策;另外一方面,有些导演回去之后就暗暗想着别人做得真好,自己的作品还得再改一改,还得更好一点。所以是一个特别良性的氛围”。
胡睿直言,会召集一批导演做这件事的,放眼全国似乎也只有上美影,“为什么呢?因为在动画短片创作领域,上美影是唯一触碰到那个最高境界的。就像王安石写的‘不畏浮云遮望眼,自缘身在最高层’”。
胡睿回忆,上美影动画短片《骄傲的将军》是住进自己内心的故事,是无法替代的“小宇宙”。
“《骄傲的将军》不算特别叫座的短片,但我认为它是中国短片创作中的一座高峰,有不可方物的美。它展现出一个人物命运的大开大合、大起大落,还传递出一种时空感。我始终都能从这个故事里获得享受,假如心情烦闷了,我能随时偷偷溜进《骄傲的将军》这个小宇宙。”
胡睿说,他之所以选择《鹅笼书生》这么“小众”主题故事来创作《鹅鹅鹅》,原因也是被该文本艺术性深深折服,“应当有后辈来表达敬意”。
在现代技术里诠释出中国意境
除了主题各异,《中国奇谭》展现了“花式技能点”,例如三维动画、剪纸定格动画、偶片定格动画、三渲二动画等。
由杨木执导的三维动画《林林》聚焦“身份认同”的主题,讲述了狼女林林自我觉醒的历程。生活在林海雪原中的林林,因为孤独而涉足人类世界。为了被人类孩子认同,林林不断背离自己作为狼的身份,在苦难中迎来成人礼。
通过CG技术,《林林》对于人物细微的表情变化、动物栩栩如生的毛发、层层叠叠的森林、随风摇曳的枝桠等做到鲜活生动的呈现。
作为《中国奇谭》系列唯一使用CG技术的作品,杨木谈及对“技术”的理解。他说,上美影老一辈的创作宗旨是“不模仿别人,不重复自己”。而观众已然对三维动画审美有一个相对统一的趋向。虽使用新技术,但主创团队避免“照相式、素描式的真实”,力求增加写意的东方美感,在三维里诠释出中国意境。
“我们不把《林林》故事起承转合做得那么明显,而是处理得像一篇散文一样。”杨木说。
胡睿告诉记者,这8个片子无一不是“爆肝”改到最后一刻,“是非常熬人的工作,所以大家都尽自己最大的心力,尽可能地不辜负这份信任。毕竟那么多年,我们都信任和热爱上美影,所以希望给它加分,不能减分”。
但胡睿坦言,热度过后,他们又会继续安静“沉浸”一段时间,“也许突然有一天,再以一个特别新奇的方式跳出来给大家带来小小的惊喜,这特别快乐”。
朱贝宁也提到,作品火了,大家给予肯定与鼓励,也抱有更多的期待,给今天的国产动画创作一点耐心和空间,看看更多元的内容风格与创新表达,国产动画内容肯定还会继续拔节生长,创造更让人惊喜的作品。
李早表示,站在中国动画新百年的开端,《中国奇谭》主创团队希望通过创作这些有意思的作品,重现美术片“百花齐放”的面貌。
中青报·中青网记者 沈杰群 来源:中国青年报
(文图:赵筱尘 巫邓炎)